486.困惑

球孢子菌是一種Ⅱ類真菌，包含兩個種，即粗球孢子菌和波薩達斯球孢子菌，主要由人吸入肺部感染致病，嚴重者可播散感染而致死。

流行病學顯示，球孢子菌病主要流行于美國西南部與中美洲和南美洲部分地區。一般認為，球孢子菌為域外真菌，疫區外發現該菌感染主要考慮為輸入性。中國地區球孢子菌病報道較少，臨床工作者對該病認知程度普遍較低，誤診漏診率高。

１、球孢子菌生態學特征

球孢子菌包括和兩種。最初認為只存在于加利福尼亞，而分布地域更為廣泛。最新研究顯示，這兩個種地理分布重疊，臨床致病特征相同。

球孢子菌生存于干旱或半干旱地域，尤其沙漠或戈壁環境，是典型雙相真菌。在土壤中，該菌為有隔膜的分枝狀菌絲。土壤干燥時，菌絲可發育分節孢子，進而分裂成單個關節孢子在空氣中傳播。

研究土質、氣候、降水、溫度、土壤值及土壤電解質等因素對球孢子菌生長影響，顯示溫度和降水為最關鍵因素，其適宜的生長環境為堿性砂土、年平均氣溫０５～２４４℃、年平均降水量５～５０及距地表深度１０～３０等。

球孢子菌可伴塵土隨風播散至數百千米外的非疫區，沙塵暴等物理運動可促進該菌播散。

發現球孢子菌可在海水中生存６周以上，亦有寬吻海豚和海獅感染的報道，說明海水可為該菌自然貯存庫。

值得關注的是，認為球孢子菌可寄生于在蝙蝠、海貍、犰狳等非嚙齒動物，亦可在土撥鼠、蚱蜢鼠、囊鼠、地松鼠及鹿鼠等嚙齒動物洞穴周圍土壤中分離，或感染水獺、袋鼠、雞、馬等，這些均提示動物可能是球孢子菌潛在傳播媒介。

２、世界球孢子菌病流行病學

球孢子菌吸入性感染最常見，其少見感染方式為接受被感染者的移植器官、皮膚接種感染、接觸被污染物品或土壤。

既往報道塵土接觸及揚塵環境可增加球孢子菌感染概率，其曾在士兵、考古人員、農場人員、地震區域及沙塵暴區域人員暴發流行。

球孢子菌病主要存在于美國西南部，尤其是加利福尼亞與亞利桑那州（占９５％），其次為內華達、新墨西哥及猶他州（占１％～２％），再次為得克薩斯和華盛頓州等。

美國疾病預防控制中心數據顯示，每年約萬余人感染，１９９０年—２０１６年球孢子菌病年均死亡人數約２００人，２０１１年報道病例歷史最高有２２６萬余人，２０１７年有１４３萬余病例報道。

球孢子菌病亦流行于墨西哥北部、巴拿馬、巴西、委內瑞拉和阿根廷等國，歐、亞、非洲非流行區存在散在輸入性病例報道，亦存在動物感染報道。

美國華盛頓州于２０１０年后陸續發現本土源性球孢子菌感染病例報道，系統進化分析為新的進化分支，提示菌株可生存于非傳統疫區，提示球孢子菌存在較強環境適應性及可能地理遷移。

基于流行病學動態分析與地理環境相關性研究，研究認為球孢子菌存在生物學遷移，即北美漸擴散至中美、南美等地。

球孢子菌的遷移可受風沙、大氣、動物及人類活動等影響，其流行病學影響因素多而復雜，目前尚不清楚。提示球孢子菌存在向更廣的地理空間遷移的可能。

另外，隨著時間的積累，球孢子菌是否可向同緯度的自然條件適宜的東半球地域（包括中國）遷移，值得持續關注與探究。

3、中國球孢子菌病病例回顧及流行病學回顧分析中國地區球孢子菌病報道，并甄別診斷證據。

納入標準，至少滿足以下４項證據中的一條：①組織病理診斷，需要有典型球囊及內孢子；②真菌培養，要具備典型棉花樣菌落及鏡下關節菌絲特征；③免疫學檢查，球孢子菌素試驗強陽性；④分子鑒定：聚合酶鏈反，等測序分析或基質輔助激光解析電離飛行時間質譜儀。

鑒此，診斷證據不充分的未予納入。

檢索文獻，自１９５８年至２０１９年８月，共報道４３例球孢子菌病病例，本文納入３６例。

３１、輸入性病例

診斷證據充分的輸入性病例共１５例，其中近１０年報道１０例。

１９５８年，甘蒂報道中國第１例明確診斷的球孢子菌病，研究者進行真菌培養、組織病理檢查及動物實驗全面證實為球孢子菌感染。

該患者為美籍華人且曾赴美國亞利桑那州及加利福尼亞州等，可認為其為輸入性感染。

此后輸入性病例報道日漸增多，并被陸續報道。２０１７年國內首次分離并用分子鑒定確診１例所致肺球孢子菌病。

輸入性病例地理分布情況提示，主要集中于經濟相對發達地區，可能赴美國等疫區的機會較多而增加感染風險。

３２、可疑本土感染病例部分病例報道未有明確疫區旅行史，共１６例球孢子菌病例被初步確定為國內感染可疑病例。

１９６３年，穆瑞五報道１例球孢子菌感染病例，研究者通過組織病理、真菌培養及動物實驗證實為球孢子菌，該患者為半農半商者，無疫區旅行史，患者在甘肅蘭州起病，此為第１例最為可疑的本土感染患者。

２０１０年，連寧芳報道了８例２００４—２００８年間診斷的球孢子菌病，均為病理證實，患者以青年男性為主，均無出國或疫區旅行記錄，發病地點為福建地區。

報道２００７年１例１４歲男孩于海南潛水時嗆水后繼發咳嗽及發熱等癥狀，后診斷肺球孢子菌病。余報道病例可存在真菌感染風險因素，如應用免疫抑制劑、xidu及等。

可疑本土病例地理分布情況提示，同輸入性病例地理分布對比，經濟欠發達地區的報道病例較多。

作者曾著重分析我國gansu和fu奸等發病地域的地理環境、生態學及氣象學因素，提示某些區域可能具備球孢子菌的生存條件。

３３、未明確分類的確診病例５例球孢子菌報道中旅行史信息缺失，報道者對患者信息問診或記錄不完整，未能予準確分類。

其中３例報道值得關注：梁翠華于２００９年報道１例球孢子菌腦膜炎患者，該患者為張家港地區建筑工人，該患者去國外疫區可能性較小，而其接觸泥土、沙塵等的機會更多。

歐陽文獻于２００８年報道１例嬰兒播散性球孢子菌病例，患兒４個月大時患病，１個月后死亡，尸檢后組織病理診斷為該病。

該病例亦缺少旅行史信息，基于生活常識，該患兒疫區旅行史亦可能性較小。

報道１位集裝箱裝卸工人在用掃帚清掃來自米國的集裝箱后出現發熱、咳嗽及皮疹，后病理診斷為球孢子菌病，有較大輸入性感染可能。

３４、有待商榷的病例童競亞和吳宣成分別于１９８５年前后報道厭酷球孢子菌及球孢子菌病，后１９９１年該菌被吳紹熙和等重新鑒定為伊蒙菌，所致疾病確定為不育大孢子菌病，故此２例病例報道應在此得以糾正。

２０１６年王春寶等報道球孢子菌病病例，病理圖片及描述為球囊內中空淡染、孢子大小４～６０μ、壁較厚且周圍有２～７μ嗜酸性放射暈等，根據此病理特點不能確診為球孢子菌，更傾向伊蒙菌引起的不育大孢子菌病可能。

傅信祥等于１９８８年報道１例系統性球孢子菌病，患者為紡織工人，反復間斷發熱３年，無疫區旅行史，組織病理發現“球形真菌孢子體”，但未提及內孢子等細節，且患者經酮康唑治療３個月痊愈，不能確證此為球孢子菌感染。

此外，余碧蕓報道原發性球孢子菌病，肺組織病理內見到厚莢膜真菌，未從病理圖片見到典型結構；

李永平等報道球孢子菌感染角膜，角膜病理可見球囊結構及菌絲，未見內孢子，而球孢子菌的菌絲相于人體組織極少見到，此兩病例亦不能除外不育大孢子菌病等。

余病例在此未述，若診斷信息不能確證的病例，均有待商榷。

４、中國可疑本土球孢子菌病初步探析

作者曾在２０１６年總結分析國內可疑本土球孢子菌病，基于目前理論依據，做如下探析：

運輸等物流媒介所致非疫區人群直接感染。球孢子菌可存在于塵土等，受污染的貨物或物品可運輸至非疫區，非疫區人群可吸入致病。

riben曾報道，受球孢子菌污染的美國棉花可使日本紡織工人致病，以及所報道，港口工人打掃美國運輸船后吸入揚塵而致病，這些病例均支持污染物所致非疫區人群感染可能性。

但部分病例不支持國際貨運攜帶污染物入境后感染，尤其是１９６３年穆瑞五報道的病例。１９６３年我國處于美國等的全面封鎖下，我國同北美疫區存在國際貨運及人員往來等可能性較小。

生存條件。

我國和米國處于同緯度，兩國的一些基本地理環境存在相似性。

我國國土面積跨度大，存在干旱與半干旱地域，某些地域如福建某些區域，尤其是gansu地區，可能存在球孢子菌的適宜生存條件，加上球孢子菌的較強適應能力，使其可能存在于自然界。

可生存，尚不能擴散。

球孢子菌在自然界的生長周期主要分為兩個階段，即菌絲形成期和關節孢子形成期。雨水充沛及土壤濕度大時，球孢子菌可以菌絲態生長，而土壤漸干燥時，菌絲可停止生長而轉變為關節孢子，從而隨風塵播散。

在自然界中，該菌生長周期取決于溫度、濕度及土質等多重因素，同疫區完全契合的自然條件尚不存在，尤其是年降水量較疫區大，干旱環境相對不足，致使該菌關節孢子期形成受限，此可能為大規模傳播的限制因素。

基于科學的探索性，我們提出球孢子菌“真菌遷移－環境適應－偶然致病”假說。

即：球孢子菌借人員、貨物、動物、沙塵、海水等媒介遷移入我國自然環境，由于其適應性很強，可在部分地域的環境中長期生存，但由于降水、溫度及土質等條件的不完美匹配，不能形成疫區的典型干旱環境，進而不能形成大量關節孢子而傳播，僅在某些偶然條件下可被吸入而致病。

須進一步說明，本假說是基于有限的理論探析而得，尚無直接證據，有待將來從自然界分離菌種以確證。

然而，自然界分離球孢子菌難度較大，即使在美國疫區的高風險土壤中分離該菌的陽性率仍偏低。

鑒此，球孢子菌到底是否存在于中國環境中，該假說是否成立尚待未來流行病學觀察及直接獲取真菌學證據。

５、小結

本文回顧分析中國地區６０余年來球孢子菌病病例報道，得出以下結論：

中國地區輸入性球孢子菌病例正逐年增多，呈明顯上升趨勢，尤其赴疫區留學或工作人群的感染風險較大，值得提高警惕。

中國存在可疑本土源性球孢子菌感染，非疫區發病更增加該病的診斷難度，雖尚無直接證據，但基于目前病例報道探析存在此可能性。本文提出中國可能存在球孢子菌的假說，雖尚無直接證據，亦需謹慎對待。

部分報道病例有待商榷：國內大多單位無條件進行球孢子菌病培養鑒定、分子診斷及免疫學診斷，主要依靠組織病理診斷，且部分報道病例未提供典型組織病理證據，存在誤診可能。

此外，部分病例未提供球孢子菌病患者旅行史等關鍵信息，提示對該病的流行病學缺乏認知。

綜上所述，球孢子菌病的臨床診斷、病例報道及雜志審稿應更加嚴謹，盡量避免誤診誤報及信息缺失。我們應對球孢子菌病提高警惕，以更審慎的態度探究本土源性感染的可能。

請：m.99mk

最終診斷 486.困惑